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2019諾貝爾生理學或醫學獎揭曉,官方解讀

  正因為氧氣對生命如此重要,此前已有多位諾貝爾獎得主因研究相關過程而獲獎……

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  當地時間10月7日,2019年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉。威廉·凱林(William G. Kaelin Jr)彼得·拉特克利夫(Sir Peter J. Ratcliffe) 以及格雷格·塞門扎(Gregg L. Semenza)獲得這一獎項。

  氧氣對動物生命至關重要,幾乎所有動物細胞中的線粒體都會利用氧氣,將食物轉化為有用的能量。Kaelin、Ratcliffe以及Semenza三位教授的研究成果揭開了細胞如何感知和適應供氧變化的一角。他們發現了調節基因活動以應對不同供氧水平的分子機制。今年諾貝爾獎獲得者的開創性發現,解釋了生命中最重要的氧氣適應過程的機制,為了解氧水平如何影響細胞代謝和生理功能奠定了基礎,也為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的的研究提供了有用的線索。

  正因為氧氣對生命如此重要,此前已有多位諾貝爾獎得主因研究相關過程而獲獎:1931年諾貝爾生理學獎得主Otto Warburg指出,這種氧氣參與的能量轉化是酶促反應過程。1938年的諾貝爾生理學學獎被授予比利時醫學家Corneille Heymans,以表彰其發現動物通過頸動脈含有的特殊細胞來感知血氧水平并與大腦直接交流來控制呼吸頻率,從而在進化過程中形成了確保向組織和細胞進行充足供氧的身體機制。

  缺氧誘導因子(HIF)的發現

  對于供氧這個最重要的生理活動,動物還有的其他基本生理適應機制。缺氧的一個關鍵生理反應是促紅細胞生成素(EPO)水平的升高,從而刺激骨髓生成更多的紅細胞。激素控制紅細胞生成的重要性在20世紀初就已為人所知,但這一過程本身是如何受氧氣水平控制仍是一個謎。

  Ratcliffe以及Semenza分別研究了EPO基因以及如何受不同氧氣水平的調控。通過對轉基因小鼠進行實驗,Semenza發現位于EPO基因旁的特定DNA片段傳導了細胞對缺氧的反應。Ratcliffe研究了EPO基因的在不同氧氣水平下的調節機制。兩個研究小組都發現,幾乎所有組織中都存在氧氣感知機制,并不僅限于通常產生EPO的腎臟細胞中。這些重要的發現表明,這種氧氣感知機制在不同種類細胞中是普遍存在的。

  Semenza發現了一種與特定DNA片段結合的蛋白質復合物,并會隨著氧濃度的改變發生相應的改變。他稱這種復合物為缺氧誘導因子(HIF)。1995年,Semenza開始了對HIF進行廣泛研究,并完成了對編碼HIF的基因進行鑒定等一系列關鍵發現。其發現HIF由兩種不同的蛋白質組成,為轉錄因子HIF-1α 和 ARNT。

  意想不到的VHL

  當缺氧條件下,細胞中HIF-1α的含量增加,從而調節EPO基因以及其他含有HIF結合DNA片段的基因。而當氧含量充足時,細胞中的HIF-1α在正常情況下會迅速降解。一種稱之為泛素的多肽被添加到HIF-1α蛋白質中,引發蛋白酶體(proteasome)降解HIF-1α。因此泛素是蛋白酶體降解蛋白質的標記。以色列科學家阿龍·切哈諾沃(Aaron Ciechanover)、阿夫拉姆·赫什科(Avram Hershko)和美國科學家歐文·羅斯(Irwin Rose)也因發現泛素這一機制而被授予2004年諾貝爾化學獎。

  但是,在泛素如何根據氧含量高低與HIF-1α相結合仍然是一個核心問題。答案來自一個意想不到的方向。大約在Ratcliffe以及Semenza研究EPO基因調節機制的同時,癌癥研究者Karlin正在研究遺傳性腫瘤綜合征 (VHL病)。這種遺傳性疾病導致VHL基因出現突變的家族成員罹患某些癌癥的風險顯著增加。Karlin證明VHL基因編碼了一種可以預防癌癥的蛋白質。Karlin還證實,缺乏VHL基因功能的癌細胞通常表現出異常高水平的缺氧調節基因;但當VHL基因被重新引入癌細胞時,其又恢復了正常水平。這是一條重要的線索,表明VHL基因在某種程度上參與了對缺氧反應的控制。來自幾個研究小組的其他線索表明,VHL是用泛素標記蛋白質的復合體一部分,從而將蛋白質標記為可被蛋白酶體降解。而Ratcliffe研究小組發現了其中關鍵:證明在正常氧含量條件下,VHL可以與HIF-1α相互作用并是后者降解所必需的,從而作出HIF-1α和VHL之間存在聯系的結論。

  氧含量的調節作用

  科學家對于氧含量如何調節VHL和HIF-1α之間的交互仍然知之甚少。研究的重點集中在依賴于VHL完成降解的HIF-1α特定部分。Karlin和Ratcliffe都懷疑感知氧氣變化的關鍵位于這種蛋白質的某個位置。2001年,在兩篇同時發表的文章中二人均表明,在正常氧含量條件下,羥基被添加到HIF-1α兩個特定位置。這種蛋白質修飾叫做脯氨酰羥化,使VHL能夠識別并與HIF-1α結合,從而解釋了細胞在正常氧含量條件下如何通過對氧敏感的酶來控制HIF-1α的快速降解。Ratcliffe等人的進一步研究確定了起作用的脯氨酰羥化酶,同時表明, HIF-1α的基因激活受氧依賴性羥基化作用的調節。

  對生理學和病理學的影響

  由于上述三位諾貝爾獎得主的開創性工作,我們對不同氧含量如何調節基本生理過程有了更多了解。氧感機制允許細胞在肌肉進行劇烈運動等缺氧水平下更好地進行新陳代謝。氧感控制的適應過程還包括新血管的生成和紅細胞的產生。我們身體的免疫系統和許多其他生理功能也被受到氧氣感知機制的微調。在胎兒發育過程中,氧感機制對控制正常血管的形成和胎盤的發育至關重要。

  氧感機制也是許多疾病的核心因素。例如,慢性腎功能衰竭患者常因EPO表達減少而導致嚴重貧血。如前所述,促紅細胞生成素由腎臟細胞產生,對控制紅細胞的形成至關重要。此外,氧調節機制對于癌癥治療也有著重要作用。在腫瘤中,氧調節機制被用來刺激血管形成并重塑代謝,從而使得癌細胞有效增殖。目前學術實驗室和制藥公司正在積極開發能夠通過激活或阻斷氧感機制來干預不同疾病狀態的新型藥物。

 

  2019年度諾貝爾生理學獎得主簡介:

  威廉·凱林(William G. Kaelin),1957年出生于美國紐約。曾獲杜倫杜克大學的醫學博士學位,在巴爾的摩約翰霍普金斯大學和波士頓達納-法伯癌癥研究所接受了內科和腫瘤學專科培訓。其在達納-法伯癌癥研究所建立了自己的研究實驗室,并于2002年成為哈佛醫學院教授。自1998年起,凱林也是霍華德·休斯醫學研究所的研究員。

  彼得·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe),1954年出生于英國蘭開夏郡。曾在劍橋大學的岡維爾和凱斯學院學習醫學,并在牛津大學接受了腎病學專業培訓。其在牛津大學建立了一個獨立的研究小組,并于1996年成為正式教授。拉特克利夫為倫敦弗朗西斯克里克研究所(Francis Crick Institute)臨床研究主任,牛津塔吉特發現研究所(Target Discovery Institute)主任,路德維希癌癥研究所(Ludwig Institute for Cancer Research)成員。

  格雷格·塞門扎(Gregg L. Semenza),1956年出生于美國紐約。曾在波士頓哈佛大學獲得生物學學士學位。1984年獲得費城賓夕法尼亞大學醫學院醫學博士學位,并在杜倫的杜克大學接受了兒科專家培訓。其曾在巴爾的摩約翰霍普金斯大學接受博士后培訓,并在那里建立了一個獨立的研究小組。1999年,塞門扎成為約翰霍普金斯大學(Johns Hopkins University)全職教授,自2003年起擔任約翰霍普金斯大學細胞工程研究所(Johns Hopkins Institute for Cell Engineering)血管研究項目主任。

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諾貝爾獎,2019諾貝爾生理學或醫學獎

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