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針對三陰乳腺癌化療耐藥性 紫杉醇+BOS172722聯合用藥功效翻5倍

  在乳腺癌里,有一種類叫做“三陰性乳腺癌”,盡管它大概只占乳腺癌總數的10%,但其造成的死亡病例,卻占到了乳腺癌患者死亡數的1/4!由于該腫瘤細胞缺乏雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)和人表皮生長因子受體2(Her2),其治療一直缺乏有效的靶向藥物來延緩其患者的無進展生存期。

  目前,靶向微管的藥物(如紫杉醇)盡管存在副作用,但仍被視為對抗三重陰性乳腺癌的標準療法。但不可忽視的是,某些癌細胞會狡猾地 “躲過一劫”,并導致患者對治療產生抗藥性。

  Spiros Linardopoulos教師 圖片來源:ICR

  來自倫敦癌癥研究所(ICR)的癌癥生物學和治療學教授Spiros Linardopoulos及其同事也關注到了這一臨床現象,他們渴望找到一種方法來阻止這類“越獄”事件發生。目前,其團隊最新結果已發表在《Molecular Cancer Therapeutics》雜志上。

  DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-18-1203

  之前的研究發現,癌細胞因自行設定增殖速度而變得強大,可一旦它們分裂速度過快,則會在細胞增殖過程中導致DNA復制錯誤,尤其是染色體數量出現錯誤,而這些錯誤最終將導致癌細胞“自殺”。研究人員猜想,既然了解了癌細胞“自殺”的發生機制,那是不是可以依此來進行藥物治療呢?

  BOS172722(DB15498)的結構

  研究人員關注了一款來自Boston Pharmaceuticals(波士頓制藥公司)名為BOS172722的Mps1激酶抑制劑藥物,該藥物可迫使癌細胞的加速分裂以導致細胞凋亡。其關注點在于:含單極紡錘體1(Mps1,也稱為TTK)在內的多種有絲分裂激酶維持了染色體的穩定性,對染色體對齊和紡錘體裝配檢查點(SAC)起到至關重要的作用。而BOS172722可通過靶向MPS1迫使細胞加速有絲分裂,導致染色體錯位和錯聚,終將引發細胞凋亡,對化療后產生耐藥性的癌癥患者存在積極意義。

  研究人員還觀察到,單獨使用紫杉醇來阻斷MPS1以加速細胞分裂所需的時間為110分鐘,單獨使用BOS172722所需的時間為52分鐘,但紫杉醇+BOS172722聯合用藥后其所需時間僅僅為15分鐘。讓人震驚地是,單獨使用紫杉醇治療后的癌細胞仍有40%存活,而聯合用藥后的所有的癌細胞均分裂為染色體異常細胞,全部“自殺”完畢。

  BOS172722體外效力與PTEN狀態、增殖率和SAC活性的關系

  為了驗證其聯合用藥的有效性,研究人員在三種三陰性乳腺癌的小鼠模型中展開了相關測試,其中一組小鼠模型中的癌細胞已擴散至肺部。研究結果顯示,當BOS 172722與紫杉醇聯合用于小鼠時,MPS1抑制劑在較低劑量下也仍存在有效性,并且在幾乎完全消除腫瘤的劑量下,小鼠仍耐受良好。該組合對三個月的腫瘤縮小和存活有顯著的促進作用。

  ICR研究人員還在研究中指出:此聯合療法的優勢在于BOS172722是一種口服藥物,便于患者用藥。目前,該聯合治療的1期試驗已在英國開啟,預計招募約68名實體瘤患者,并于2020年底完成試驗。

  關于Boston Pharmaceuticals

  2015年,Boston Pharmaceuticals創立,由Chris Viehbacher所在的美國醫療保健投資基金Gurnet Point Capital領投6億美元。目前,該公司管道已包括9種臨床階段項目和6種臨床前藥物,而BOS17272是其生產的兩種腫瘤藥物之一。(來源:生物探索)

  End

  參考資料:

  [1] High Proliferation Rate and a Compromised Spindle Assembly Checkpoint Confers Sensitivity to the MPS1 Inhibitor BOS172722 in Triple-Negative Breast Cancers

  [2] U.K. launches trial of Boston Pharma's resistance-busting combo in triple-negative breast cancer

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三陰乳腺癌,耐藥性,紫杉醇

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